Bilim adamları, devrim niteliğindeki yeni proteinleri hayal etmek için AI kullanıyor

Halüsinasyonlu halka proteinlerinin bir bilgisayar çizimi.

Yapay zeka araçları, bilim adamlarının doğada hiçbir şeye benzemeyen şekilde şekillendirilmiş proteinler bulmalarına yardımcı oluyor.Kredi: Ian C Haydon/UW Protein Tasarımı Enstitüsü

Haziran ayında, Güney Koreli düzenleyiciler, insanlar tarafından tasarlanan yeni bir proteinden yapılacak ilk ilaç olan bir COVID aşısına izin verdi. Aşı, araştırmacılar tarafından yaklaşık on yıl önce emek yoğun bir deneme-yanılma süreciyle yaratılan küresel bir protein “nanoparçacığına” dayanıyor.1.

Şimdi, Seattle’daki Washington Üniversitesi’nde (UW) biyokimyacı olan David Baker liderliğindeki bir ekip, yapay zekadaki (AI) devasa ilerlemeler sayesinde Science dergisinde bildiriyor.2,3 bu tür molekülleri aylar yerine saniyeler içinde tasarlayabildiğini.

DeepMind’in protein-yapı-tahmin yazılımı AlphaFold gibi yapay zeka araçları yaşam bilimcileri tarafından benimsendiğinden, bu tür çabalar bilimsel bir deniz değişikliğinin bir parçasıdır. Temmuz ayında DeepMind, AlphaFold’un en son sürümünün bilim tarafından bilinen her protein için yapıları öngördüğünü ortaya çıkardı. Ve son aylarda, tamamen yeni proteinleri hızla hayal edebilen – bazıları AlphaFold’a dayanan – AI araçlarında patlayıcı bir büyüme görüldü. Daha önce, bu, yüksek başarısızlık oranlarıyla özenli bir arayıştı.

İspanya Girona Üniversitesi’nden hesaplamalı biyolog Noelia Ferruz, “AlphaFold’dan bu yana protein tasarımıyla çalışma şeklimizde bir değişim oldu” diyor. “Çok heyecanlı anlara tanık oluyoruz”

Çoğu çaba, bu moleküllerin neler yapabileceğine fazla odaklanmadan, doğadaki hiçbir şeye benzemeyen şekilde şekillendirilmiş orijinal proteinler yapmaya yardımcı olabilecek araçlara odaklanmıştır. Ancak araştırmacılar – ve yapay zekayı protein tasarımına uygulayan giderek artan sayıda şirket – toksik atıkları temizlemekten hastalıkları tedavi etmeye kadar faydalı şeyler yapabilen proteinler tasarlamak istiyor. Bu hedef doğrultusunda çalışan şirketler arasında Londra’daki DeepMind ve Menlo Park, California’daki Meta (eski adıyla Facebook) bulunmaktadır.

“Yöntemler zaten gerçekten güçlü. Daha da güçlenecekler” diyor Baker. “Soru, onlarla hangi sorunları çözeceğinizdir.”

sıfırdan

Baker’ın laboratuvarı son otuz yılı yeni proteinler yaparak geçirdi. Laboratuvarının 1990’larda geliştirmeye başladığı Rosetta adlı yazılım, süreci adımlara bölüyor. Başlangıçta, araştırmacılar yeni bir protein için – genellikle diğer protein parçalarını bir araya getirerek – bir şekil tasarladılar ve yazılım, bu şekle karşılık gelen bir dizi amino asit çıkardı.

Ancak bu ‘ilk taslak’ proteinler, laboratuvarda yapıldığında nadiren istenen şekle katlandı ve bunun yerine farklı doğrulamalarda kaldı. Bu nedenle, protein dizisini yalnızca istenen tek bir yapıya katlanacak şekilde ayarlamak için başka bir adıma ihtiyaç vardı. Baker’ın laboratuvarında çalışan, Cambridge, Massachusetts’teki Harvard Üniversitesi’nde evrimsel biyolog olan Sergey Ovchinnikov, farklı dizilerin katlanabileceği tüm yolların simülasyonunu içeren bu adımın hesaplama açısından pahalı olduğunu söylüyor. “Bunu yaparken, kelimenin tam anlamıyla, haftalarca çalışan 10.000 bilgisayarınız olurdu.”

Ovchinnikov, AlphaFold ve diğer AI programlarında ince ayar yaparak bu zaman alıcı adımın anlık hale geldiğini söylüyor. Baker’ın ekibi tarafından geliştirilen ve halüsinasyon adı verilen bir yaklaşımda, araştırmacılar rastgele amino asit dizilerini bir yapı-tahmin ağına besler; bu, yapıyı değiştirir, böylece ağın tahminlerine göre daha fazla protein benzeri hale gelir. 2021 tarihli bir makalede, Baker’ın ekibi laboratuvarda 100’den fazla küçük “halüsinasyonlu” protein yarattı ve yaklaşık beşte birinin tahmin edilen şekle benzediğine dair işaretler buldu.4

AlphaFold ve Baker’ın RoseTTAFold adlı laboratuvarı tarafından geliştirilen benzer bir araç, bireysel protein zincirlerinin yapısını tahmin etmek için eğitildi. Ancak araştırmacılar, kısa süre sonra, bu tür ağların, birbiriyle etkileşime giren çoklu proteinlerin gruplarını da modelleyebileceğini keşfetti. Bu temelde, Baker ve ekibi, farklı şekil ve boyutlarda nanopartiküller halinde kendi kendine birleşecek proteinleri halüsinasyon yapabileceklerinden emindi; bunlar tek bir proteinin çok sayıda kopyasından oluşacak ve COVID-19 aşısının temel aldığına benzer olacaktır.

Bir protein nasıl tasarlanır: AI kullanarak yeni protein yapıları veya dizileri tasarlamak için dört tekniği gösteren infografik.

Nik Spencer/Doğa; Kaynak: N. Ferruz’dan uyarlanmıştır et al. bioRxiv’de ön baskı https://doi.org/10.1101/2022.08.31.5055981 (2022); ve J. Wang et al. Bilim 377, 387-394 (2022).

Ancak mikroorganizmalara laboratuvarlarda kendi yaratımlarını yapmaları talimatını verdiklerinde 150 tasarımın hiçbiri işe yaramadı. Baker, “Hiç katlanmadılar: sadece test tüpünün dibindeydiler” diyor.

Aynı zamanda, laboratuvarda çalışan başka bir araştırmacı, makine öğrenimi bilimcisi Justas Dauparas, ters katlama sorunu olarak bilinen sorunu çözmek için bir derin öğrenme aracı geliştiriyordu – belirli bir proteinin genel şekline karşılık gelen bir protein dizisini belirlemek.3. Ovchinnikov, ProteinMPNN adı verilen ağın, AlphaFold ve diğer araçlar kullanılarak oluşturulan tasarımcı proteinler için bir ‘yazım denetimi’ görevi görebileceğini söylüyor, diyor Ovchinnikov, moleküllerin genel şeklini korurken dizileri değiştirerek.

Baker ve ekibi bu ikinci ağı halüsinasyonlu protein nanoparçacıklarına uyguladıklarında, molekülleri deneysel olarak yapmada çok daha başarılı oldular. Araştırmacılar, kriyo-elektron mikroskobu ve diğer deneysel teknikleri kullanarak yeni proteinlerinin 30’unun yapısını belirlediler ve 27’si AI liderliğindeki tasarımlarla eşleşti.2. Ekibin kreasyonları, doğada bulunan hiçbir şeye benzemeyen, karmaşık simetrilere sahip dev halkaları içeriyordu. Teoride, yaklaşımın hemen hemen her simetrik şekle karşılık gelen nanoparçacıkları tasarlamak için kullanılabileceğini söylüyor, çabayı birlikte yöneten biyofizikçi Lukas Milles. “Bu ağların neler yapabileceğini görmek heyecan verici.”

Derin öğrenme devrimi

Stockholm Üniversitesi’nde hesaplamalı bir biyolog olan Arne Elofsson, proteinMPNN gibi derin öğrenme araçlarının protein tasarımında bir oyun değiştirici olduğunu söylüyor. “Proteininizi çiziyorsunuz, bir düğmeye basıyorsunuz ve on kerede bir işe yarayan bir şey elde ediyorsunuz.” Baker’ın ekibinin nanoparçacıkları tasarlarken yaptığı gibi, tasarım sürecinin farklı bölümlerini ele almak için birden fazla sinir ağını birleştirerek daha da yüksek başarı oranları elde edilebilir. Ovchinnikov, “Artık proteinin şekli üzerinde tam kontrole sahibiz” diyor.

Protein tasarımına yapay zeka uygulayan tek laboratuvar Baker’s değil. Bu ay bioRxiv’de yayınlanan bir inceleme makalesinde, Ferruz ve meslektaşları, çeşitli yaklaşımlar kullanarak son yıllarda geliştirilen 40’tan fazla AI protein tasarım aracını saydı.5 (bkz. ‘Bir protein nasıl tasarlanır’).

ProteinMPNN de dahil olmak üzere bu araçların çoğu, ters katlama problemini çözer: genellikle görüntü tanıma araçlarından ödünç alınan yaklaşımları kullanarak belirli bir yapıya karşılık gelen bir diziyi belirtirler. Bazıları, insan benzeri metin üreten GPT-3 gibi dil sinir ağlarına benzer bir mimariye dayanır; ancak bunun yerine, araçlar yeni protein dizileri üretme yeteneğine sahiptir. Böyle bir ağı birlikte geliştiren Ferruz, “Bu ağlar proteinleri ‘konuşabiliyor’” diyor.6.

Meta’dan araştırmacılarla ters bir katlama ağı geliştiren, Berkeley’deki California Üniversitesi’nde makine öğrenimi araştırmacısı Chloe Hsu, mevcut bu kadar çok protein tasarım aracıyla, bunların en iyi nasıl karşılaştırılacağının her zaman net olmadığını söylüyor.7.

Alphafold AI sistemi tarafından tahmin edilen dört protein yapısının animasyonu

Dört protein ‘halüsinasyonu’ örneği. Her durumda, AlphaFold’a rastgele bir amino asit dizisi sunulur, yapıyı tahmin eder ve diziyi, yazılım, iyi tanımlanmış bir 3D şekle sahip bir proteine ​​katlanacağını güvenle tahmin edene kadar değiştirir. Renkler tahmin güvenini gösterir (çok düşük güven için kırmızıdan, çok yüksek güven için sarı ve açık maviden koyu maviye). İlk kareler netlik için yavaşlatıldı. Kredi bilgileri: Sergey Ovchinnikov

Birçok ekip, ağlarının mevcut bir proteinin dizisini yapısından doğru bir şekilde belirleme yeteneğini ölçer. Ancak bilim adamları, bunun tüm yöntemler için geçerli olmadığını ve geri kazanım oranı olarak bilinen bu metriğin yeni proteinlerin tasarımına nasıl uygulandığının net olmadığını söylüyor. Ferruz, AlphaFold’un diğer ağlara göre üstünlüğünü ilk kez gösterdiği, iki yılda bir yapılan Protein Yapısı Tahmininin Kritik Değerlendirmesi (CASP) deneyine benzer bir protein tasarım yarışması görmek istiyor. “Bu bir rüya. CASP gibi bir şey, alanı gerçekten ileriye taşıyacaktır” diyor.

ıslak laboratuvara

Baker ve meslektaşları, laboratuvarda yeni bir protein yapmanın, yöntemlerinin nihai testi olduğu konusunda kararlılar. Halüsinasyonlu protein düzenekleri yapmaktaki ilk başarısızlıkları bunu gösteriyor. Baker, Milles ve UW biyokimyacısı Alexis Courbet ile birlikte çabayı yöneten Baker’ın laboratuvarında biyofizikçi olan Basile Wicky, “AlphaFold, bunların harika proteinler olduğunu düşündü, ancak ıslak laboratuvarda açıkça çalışmadılar” diyor.

Ancak, Illinois, Chicago’daki Toyota Teknoloji Enstitüsü’nde bir hesaplama biyoloğu olan Jinbo Xu, protein tasarımı için AI araçları geliştiren tüm bilim adamlarının deneysel kurulumlara kolay erişime sahip olmadığını belirtiyor. İşbirliği yapacak bir laboratuvar bulmak zaman alabilir, bu nedenle Xu, ekibinin kreasyonlarını test etmek için kendi ıslak laboratuvarını kuruyor.

Baker, belirli görevleri göz önünde bulundurarak proteinlerin tasarlanması söz konusu olduğunda deneylerin de gerekli olacağını söylüyor. Temmuz ayında ekibi, araştırmacıların yeni bir proteine ​​belirli bir dizi veya yapı yerleştirmesine izin veren bir çift yapay zeka yöntemi tanımladı.8. Belirli reaksiyonları katalize eden enzimler tasarlamak için bu yaklaşımları kullandılar; diğer moleküllere bağlanabilen proteinler; ve bebeklerin hastaneye yatışlarının önde gelen nedeni olan solunum yolu virüsüne karşı bir aşıda kullanılabilecek bir protein.

Geçen yıl DeepMind, Londra’da AlphaFold gibi yapay zeka araçlarını ilaç keşfine uygulamayı amaçlayan Isomorphic Labs adlı bir şirket kurdu. DeepMind’in CEO’su Demis Hassabis, protein tasarımını derin öğrenme teknolojisi ve özellikle AlphaFold için açık ve gelecek vaat eden bir uygulama olarak gördüğünü söylüyor. “Protein tasarım alanında oldukça fazla çalışıyoruz. Oldukça erken günler.”

Leave a Comment